复杂的蛋白质网络如何促进癌症存活

表伴侣可能会提供新的癌症脆弱性

癌症通常被归类为遗传疾病; 其特征是癌细胞的基因组不稳定,充满突变且通常混乱。

癌症的许多研究都集中在确定发生了什么突变,以及这些突变如何使癌症的几个特征之一受益。 事实证明,细胞流氓并不需要太多,即使关键癌基因(例如,生存前激酶)或肿瘤抑制基因(通常是调节蛋白)中的1或2个突变就足够了。

尚不清楚的一件事:一旦发生一些突变并“增加”了使我们的蜂窝机器正常工作的成千上万个复杂组成部分之间的平衡,细胞如何继续存活?

长期以来,人们一直认为癌细胞利用其应急途径来应对突变引起的失衡,这种途径通常可以应对细胞的外部威胁,例如热量,压力或毒素。 参与这些途径的蛋白质已经有一段时间了,它们被称为“应激反应者”,这些基因在暴露于应激源后会表达出来。 这些应激反应蛋白中研究最深入的蛋白质之一就是所谓的“热休克蛋白(HSP)”,它是在细胞受热后才发现的。

热量是对细胞的威胁,因为热量会破坏细胞内的化学反应,并使“蛋白质”和“酶”等基本成分的化学键“融化”,它们是细胞内的功能单元。 对于蛋白质,科学家会说“变性”,即蛋白质失去其结构完整性(折叠)的过程。 热激蛋白实际上是充当称为“伴侣”的稳定伴侣,从而抵消了这种“展开”。 它们基本上有助于保持表演的进行。

纽约纪念斯隆·凯特琳研究所的Rodina及其同事在最近发表于自然界的一篇论文中,进行了一项具有里程碑意义的研究,以确定与正常的健康组织相比,“应激反应者”的总和在癌症中的表现如何。

他们通过艰苦分析大量肿瘤标本而发现的是,令人惊讶的伴侣分子组分从松散相互作用的蛋白质“重新接线”到稳定的,促进生存的高分子量复合体。

想象一下,在自由市场中,每个伴侣分子都是一个独立的小企业,其中一些是面包师,水管工,医生,建筑工人,公交车司机,每个人都在为维护社会运转做出自己的贡献。 突然,我们发现自己处于战争状态,所有这些人都被征召服从政府,为军队提供最大的产出,这是促进生存的唯一目标。 面包师只为士兵们烤面包,水管工只是为军队设施而建,医生只是在对待士兵,建筑工人则建造武器工厂,现在每个人都属于工业-军事综合体。 这就是癌细胞对其伴侣成分的作用。

更重要的是,Rodina等。 等 观察了癌细胞的这种行为,而不管其起源或遗传背景如何 ,并将这种分子伴侣“重新接线”确定为癌细胞的广泛特征。

癌细胞内的任何共享交易都会对治疗产生巨大影响。

癌细胞因彼此之间难以置信的不同而臭名昭著,有成千上万种不同的突变或遗传变异可能导致癌症,甚至一旦我们确定了导致特定肿瘤并能够治疗的突变,患者就有可能会复发,因为在此过程中出现了新的突变。 这就好比一次下一个法西斯独裁者正在等待接管一个激进的国家一样,一次消灭一个独裁者来打一场战争。

Rodina及其同事的研究为抗癌战争提供了新途径。 由于伴侣成分被“重新连接”以加入癌症的生存机制,因此它们突然为治疗提供了关键的干预点。

我们的研究揭示了分子伴侣在表壳基因组网络中用于癌细胞存活的一种新颖用法。 [..]

它表现为HSP90和HSP70机械的增强的物理整合,导致它们在肿瘤细胞环境中的能力得​​到利用,从而也呈现出可能被药理调节剂用于治疗的脆弱性。 -Rodina等。

科学家称这为“ 癌症特有的脆弱性 ”,癌细胞具有的弱点是正常细胞没有。 这使得针对伴侣分子成分的化学疗法成为一种引人注目的策略,因为如果您阻止面包师烤面包(它们只是为了制造松饼而维持生计),“健康”的细胞就可以处理,但是癌细胞的工业和军事综合体却无法。 他们需要那些面包师做面包,否则整个行业都将崩溃。

最后,提醒我们,癌症是一种非常复杂的疾病,我们不仅要考虑其遗传根源和蓝图的突变,还要考虑其对蛋白质相互作用的下游影响。

像一个国家一样,一个单元可以被各种坏人或疯狂的个人(=变异)夺取权力搁浅。 一旦状态转变,摆脱领导者(=驾驶员突变)并不一定能解决冲突。 可能会系统地拆除其工业和军事能力。

Rodina和同事的研究为癌细胞利用这些有利于生存的行业提供了一些有价值的情报。 让我们利用它们!