新型小鼠模型将揭示侵略性前列腺癌的隐藏驱动因素

尽管前列腺癌是全世界诊断出的四种最常见的癌症之一,但对于这种疾病侵袭性病例所依据的遗传变化的知识却极为有限。 罗斯威尔公园癌症研究所的Leigh Ellis博士正在努力加深我们对前列腺癌早期阶段的了解并帮助临床进展。 他新颖,先进的基因工程小鼠模型为研究前列腺特异性分子癌机制提供了前所未有的机会。 通过识别导致侵袭性肿瘤的潜在遗传异常,Ellis博士希望在诊断后发现生物标志物,以区分患者的惰性疾病和侵袭性疾病,并可能改变前列腺癌治疗的实施方式。

在美国,前列腺癌影响六分之一的男性,使其成为最常被诊断的非皮肤癌,每年有数十万新诊断病例。 Leigh Ellis博士目前居住在药理学和治疗学系Roswell Park癌症研究所,担任肿瘤学助理教授,他一直在开发前列腺癌的小鼠模型,以研究构成该疾病惰性和侵袭性形式的遗传差异。

惰性癌症是指孤立于前列腺的肿瘤,可能生长缓慢,没有立即成问题并且可能不会给患者带来任何痛苦。 侵袭性癌症的生长快得多,并且有转移的潜力(部分癌症会分解并转移到体内其他部位)。 由于生长受限,如果医生能够准确地识别出惰性疾病,则他们可以对癌症进行监视,并在做出最佳行动方案的决策上花费时间。

近年来,测试方法的进步导致检测到更多的局限性前列腺癌。 不幸的是,目前在诊断时还没有办法区分侵袭性和惰性癌症表型。 由于顽强的肿瘤可能会发展到疾病的进一步发展,因此许多患者正在接受严重的副作用治疗,如果能够加以区分,则可以避免。 由患者的肿瘤特征决定的治疗方案将能够选择最佳的治疗方案,仅在绝对必要时才选择具有严重副作用的疗法。

未知的遗传开关
Ellis博士正在努力解决这个问题,并希望他的研究将导致发现一种基因检测技术,该技术将使医生能够确定癌症在诊断时的侵袭性。 为实现这一目标,Ellis博士及其研究团队正在采用最新的转基因小鼠模型。 他设想了解在这些受控癌症模型中发生的分子机制将提供有关开发新型临床生物标志物所需的侵略性癌症遗传驱动程序的关键信息。 这也可能揭示药物开发的潜在治疗靶标。

目前尚无法通过诊断来区分侵袭性和惰性癌症表型

目前,关于使前列腺癌从惰性形式发展为侵袭性转移性疾病的遗传转换知之甚少。 缺乏人类肿瘤样本阻碍了研究。 因此,不可能在遗传水平上全面追踪肿瘤的发展。 为了克服对人类癌症进展进行实时分子研究的困难,人类疾病的基因工程小鼠模型提供了一种可行的选择。

研究Myc癌基因
先前的基因组研究已经确定了一些与前列腺癌相关的基因突变。 Ellis博士的研究重点是结合这种基因(称为Myc癌基因)的细胞表达变化,研究哪些其他因素在起作用。 Myc基因编码一种多功能蛋白,涉及一系列细胞过程,包括细胞周期和程序性细胞死亡。

对人类Myc在前列腺组织细胞中过度表达的转基因小鼠的研究表明,升高的Myc水平会导致细胞癌变。 但是,如包括Ellis博士在内的几项研究所示,随着这些小鼠的衰老,癌症仍主要局限于器官内,不会发展为转移性疾病。 因此,尽管Myc癌基因负责前列腺癌细胞的产生,但在某些情况下,在惰性肿瘤细胞中必须获得其他协同遗传异常,这些异常细胞会导致癌症发展为侵袭性形式。

用于分子侦探工作的多种鼠标模型
Ellis博士和他的团队以现有的小鼠模型(其中Myc癌基因在前列腺上皮细胞中过度表达)为基础,致力于表征两种不同的小鼠模型,以揭示与Myc合作的其他因素。 设计这些模型之一来确定称为视网膜母细胞瘤(Rb)的特定蛋白是否起抑制前列腺癌转移的作用。 埃利斯博士的假设是,导致Rb的肿瘤抑制特性丧失的突变可能被证明是癌症类型之间转换的遗传开关,从而将癌症从抑制因子中释放出来,而抑制因子将惰性肿瘤限制在前列腺中。

在他的第二个模型中,埃利斯博士利用“睡美人诱变筛查”发现了驱动前列腺癌转移的其他未知遗传因素。 该筛选涉及一种称为“转座子插入”的靶向技术,该技术可在特定的细胞和组织类型中进行定向的DNA诱变。 这些插入可以使其他基因失调,从而模仿癌细胞中发生的变化,例如,使肿瘤抑制基因(如Rb)失活。 可以追踪肿瘤并在癌症进展的不同阶段收集DNA样本以进行测序。 然后,通过对序列的分析,研究人员可以定位基因突变,并将其与癌细胞特征相关联。

Ellis博士和他的研究小组是该领域最早使用鼠标模型与先进技术(3D类器官和NGS)相结合的研究者,以揭示侵略性前列腺癌的遗传驱动因素。 通过这种新颖的方法,他们还能够引入对活动具有时间控制的基因,从而比以往在前列腺癌模型中具有更大的特异性和对遗传事件的控制。

展望未来
一旦分子难题的基本部分组装完成,埃利斯博士计划利用这一知识为晚期前列腺癌急需的特定诊断和靶向治疗方法的开发提供信息。 他在该领域的开拓性贡献将为患有这种毁灭性和致命性疾病的患者带来改变人生的意义,促使我们朝着更高的治疗特异性迈进,并为每种情况提供最佳方案。

Ellis博士将在不久的将来在波士顿的Dana Farber癌症研究所进行他的研究。

Ellis博士和他的团队是该领域最早使用鼠标模型与先进技术相结合的研究者,以发现侵略性前列腺癌的遗传驱动因素