BMS的癌症药物失败对精密医学的未来意味着什么

2016年8月5日上午,制药巨头百时美施贵宝(BMS)宣布其药物Opdivo(nivolumab)在一项重大的肺癌临床试验中失败。 BMS几乎立即失去了200亿美元的市值,这是14年来的最大跌幅

与许多其他失败表明药物疗效差或安全性不良的临床试验不同,Opdivo的失败与其研究设计和“精密医学”策略有很大关系。

精密医学是一种新兴的治疗方法,通过这种方法可以为患者量身定制药物(我在这里谈到这个话题。)这一概念在肿瘤学药物中获得了广泛的关注,其中将最有效的药物引导给合适的患者尤其重要。治疗既昂贵又紧迫。

学术界,监管机构和投资者的不确定性围绕着Opdivo和此类“ PD-1抑制剂”药物中的药物是否需要针对性和精确性展开。 虽然PD-1绝不是一流的靶向肿瘤药物,但Opdivo的临床试验的高度失败及其竞争对手的成功(默克公司的Keytruda)凸显了当今精密医学的灰色领域。

PD-1s:精密医学的灰色领域

“精密医学”的理想目标是对某种药物是否适用于特定患者进行二元确定。 如果药物X仅对具有特定基因突变的患者有效,则只有具有该突变的患者才应接受治疗。

肿瘤学中已经存在许多这样的例子。 Herceptin和Tarceva都是现有的抗肿瘤药物,在使用前分别需要对HER2基因或EGFR突变进行基因或蛋白质组学测试。 这样的目标被称为“预测性生物标志物”-用于预测药物治疗是否对患者有效的生物学指标。

这种二元措施并不总是很明显。 定义不明确的PD-1生物标记物只能从概率上表明该药物是否有效。 PD-1生物标记物的高蛋白表达(称为PD-L1)意味着该药物有效的可能性很高。 PD-L1蛋白表达低意味着可能性低。 除了PD-L1表达截止点上的这些方向性指示剂(药物将在该处或无效处)外,几乎没有其他的清晰度。

鉴于这种不确定性,默克选择在Keytruda试验中采用亲生物标志物的立场,即在使用Keytruda之前需要对患者进行测试。 另一方面,BMS对Opdivo采取了更为通用的方法。

默克飙升为何BMS沉睡

当Opdivo宣布无法达到临床终点时,默克公司和BMS的生物标志物对比位置结果居于首页。 但是,为什么这种失败最终会如此震惊投资者社区?

默克和BMS关于PD-1生物标记物作用的押注当然并非仅限于学术性质。 相反,他们各自的职位带来了巨大的商业影响,这些影响使BMS仅在2015年的销售额中就为Opdivo带来了9.42亿美元的领先优势,为Keytruda带来了5.66亿美元的领先优势。

为了充分理解默克和BMS的生物标志物策略的商业意义,我将首先简要概述免疫肿瘤学市场以及BMS命运不佳的Opdivo试验的结果。

免疫肿瘤药物是下一个大趋势

肿瘤药物被视为生命科学的下一个前沿领域,而免疫肿瘤(IO)药物则处于最前沿。 相对于现有化学疗法,IO药物的兴奋之处在于其优越的功效和安全性,许多化学疗法早在1960年代就已开发出来。 已观察到IO的1年生存率是化学疗法的近两倍 ,而且副作用通常不如化学疗法那么严重。

PD-1和PD-L1(例如Opdivo和Keytruda)是IO药物的子集,按其共同的作用机制分组。 根据高盛公司的预测,仅PD-(L)1的全球市场就将在2020年达到310亿美元 。 在这一领域中,非小细胞肺癌(NSCLC)是一种高度流行的疾病,需求未得到满足,代表着巨大的150亿美元市场机会。 BMS和默克公司今天进行的试验是一场竞赛,以期了解哪家PD-(L)1公司可以在这一整体市场中占据最大的份额。

Opdivo在默克上的初步商业成功反映了BMS的生物标志物战略

在Opdivo的“一线”试验在2016年8月失败之前,BMS在整个2015年的“二线” NSCLC治疗中都取得了巨大的商业成功。治疗线代表了向患者给药的顺序。 “第二线”疗法表示如果第一种药物无效,则可以使用第二种干预措施。 由于其较低的临床基准和更快的市场准入,它通常是癌症类型的第一个“适应症”(FDA批准的用途)。

Opdivo在二线商业上的成功与默克和BMS的对比研究方法有很大关系。 在一项普通试验中,可能只是将接受PD-1药物治疗的患者与接受化疗的患者进行比较。 但是,鉴于不确定的证据表明该药物在高PD-L1生物标志物表达的患者中效果最好,因此可能更倾向于计划一项仅评估该患者子集的研究。 毕竟,如果事实上PD-L1生物标志物是有意义的并且该研究包括低表达患者,那么在这些对药物没有反应的患者中,研究失败的风险很大。

因此,出现了两种策略:

  • 默克公司的风险规避试验策略:检查部分 PD-L1生物标志物高表达的NSCLC患者,并评估他们对Keytruda的反应是否优于标准化疗。
  • BMS的冒险试验策略:检查所有 NSCLC患者,无论其生物标志物的表达如何,并评估他们对Opdivo的反应是否优于标准化疗。

最终,这两种药物均通过了各自的试验,并在那段时间获得了批准。 Keytruda对高PD-L1表达的患者达到了二线适应症,而Opdivo对普通人群也达到了相同的适应症。

这有很多含义。 一方面,Opdivo现在具有更广阔的市场机会,因为它可用于任何二线NSCLC患者,而与PD-L1表达无关。 同时,Keytruda的使用仅限于PD-L1高表达的60%的NSCLC患者。

其次,医师更有可能开出不需要为患者测试PD-L1表达的额外诊断测试的药物。 如果时间很紧迫,医生通常会避免额外的检查。

将BMS的二线策略带到一线(和Opdivo的Demise)

获得二线NSCLC FDA批准后的下一个自然步骤是进入风险更高的一线。 赌注较高的原因有两个: a)因为一线药物治疗的患者更多,这意味着更大的市场; b)如果患者可以先服用药物,那么一线药物可以防止竞争对手的产品侵蚀其市场份额。其他药物。 一旦开始治疗,患者往往会继续使用同一药物,因此先接受Opdivo的患者不太可能再尝试另一种PD-1,从而有效地保护了他们的市场。

该适应症的成功与否取决于一项试验。 Opdivo的名为CheckMate 026的试验已于2014年3月启动。Keytruda的名为Keynote 024的试验已于2014年8月启动。

默克针对高PD-L1表达水平(表达> 50%)的患者的风险规避策略与BMS针对普通人群(这次选择生物标志物,但仅表达> 5%的患者)的风险更高的策略继续他们如何进行一线NSCLC临床试验设计。

投资者认为,BMS在更广泛人群中的主导地位将继续保持,就像二线一样。

BMS的生物标志物策略在第一线失败

尽管投资者对Opdivo将通过一线试验并扩大其销售机会充满信心,但试验并未成功。 事实证明,患者的高PD-L1表达对于一线治疗的临床成功更为重要。

为什么BMS的策略在第二线而不在第一线NSCLC中起作用?

最终,一线治疗的临床阈值更高,因此更难以超越。 部分原因是二线临床试验中的护理比较标准较弱(例如,在Opdivo的二线试验中使用的多西他赛通常反应率较低,因此较容易克服基准)。 此外,由于治疗方案的限制,对二线药物的未满足需求更高,从而降低了新适应症批准的门槛。

PD-L1低表达患者对Opdivo没有反应可能会拖累试验结果。 相反,鉴于默克针对的重点是高表达PD-L1患者,因此它对Keytruda的反应是积极的。

精密医学和生物标志物的不确定未来

Opdivo和Keytruda案例研究突出了一些关键问题:

  • 在精密医学发展到二元确定点之前,如何处理不准确确定的灰色区域?
  • 尤其是在威胁生命的疾病(如肿瘤学)中,谁决定低PD-L1表达的患者是否不应该使用这种药物,即使只是为了获得成功的机会很少?
  • 当药物开发超过生物标志物诊断的精度时会发生什么?

这项研究的结果及其在投资者群体中的影响表明,不同类型的利益相关者在考虑精准医学方面存在很大分歧。

就Keytruda而言,FDA仅声明已批准可用于表达PD-L1的患者,而没有进一步明确要求的水平。 相反,FDA将这种确定的负担转移到了用于检测PD-L1水平的诊断方法上。 缺乏确定的生物标志物基准不是药物问题,而是伴随的诊断。 毕竟,可以通过多种方法来测试,筛选和计算PD-L1表达,所有这些方法都可以导致不同的测量。

在临床社区中,美国癌症治疗建议权威机构美国国家综合癌症网络(NCCN)在其二线NSCLC指南中对此问题持立场。 尽管Keytruda仅在PD-L1表达> 50%的患者中被证明是有效的,但NCCN建议即使在仅表达1%PD-L1的患者中也使用它。

最后,对于某些付款人而言,精准医学代表了控制医疗保健成本的巨大机会。 根据临床数据做出报销决策的付款人突然发现,生物标志物表达不良的患者从这种药物中获益的可能性很高,但可能性很低。

这场辩论如何随着时间演变仍不确定。 也许这只是精密医学的一个丑陋过渡阶段,以及当诊断发展为更具预测性时的等待游戏。 精准医学是降低医疗保健成本和提高患者安全性的真正机会,通过这种方式,仅对有反应的患者进行昂贵的药物治疗。 但是,在实现这一愿景之前,还有很多工作要做。