细胞定位计划旨在发现疾病的隐藏途径

Krogan的见解是,就我们的基因以及它们产生和调节的微观蛋白质机器而言,几乎所有疾病从根本上都是机械问题。 挑战在于,人类细胞中大量的基因和蛋白质会以复杂且难以预测的方式相互影响。

Krogan相信,目前,研究人员倾向于孤立地研究与疾病有关的基因和蛋白质,但他们没有把握大局。

有了关于人类细胞中基因和蛋白质相互作用的完整图谱,研究人员终于可以看到与疾病有关的数十种看似无关的基因和蛋白质实际上都是同一条相互联系的生物途径。 而且,越来越多的证据表明,相同的生物学途径可能与自闭症和癌症不同。

在了解人类疾病的统一框架的基础上,在克罗根(Krogan)的领导下,QBI的研究人员与加州大学圣地亚哥分校和加州大学伯克利分校的同事共同制定了三项雄心勃勃的制图计划,旨在重塑人类医学的三大支柱:传染病,癌症和精神疾病。

从人类基因组计划到精密医学

绘制细胞图谱的动力源于人类基因组计划的成功与不足。 该项目于2003年完成,对我们基因组中的每个基因进行了测序,但未能寄希望于每个基因的目的和功能将立即变得清晰。

“人类基因组计划给我们的就像是宜家手册的第一页。 它仅列出了这些部分。”加州大学圣地亚哥分校的医学教授,癌细胞图谱计划(CCMI)的克罗根(Krogan)联合主任Trey Ideker博士说。 “如何将这些基因与基因产物,蛋白质结合在一起是本手册的其余部分-除了大约一百万页的价值。 如果您确实要了解疾病,则需要了解这些页面。”

在人类基因组计划快要完成之时,克罗根(Krogan)是多伦多大学的研究生,研究酿酒酵母, 酿酒酵母 ,这是一种遗传学家钟爱的易于生长的有机体。 在博士学位期间,Krogan开发并使用了技术来系统地测量蛋白质在物理和功能上如何相互作用。 掌握了这些技术后,Krogan意识到生成蛋白质相互作用图谱可能是编写细胞遗传学说明手册其余部分的关键的第一步。

Krogan说:“蛋白质是细胞的功能单元。” 它们提供结构,传递信号并控制新陈代谢和发育。 测量蛋白质和基因如何相互作用意味着直接了解细胞的当前状态。 “我们现在拥有强大的质谱技术和基于CRISPR / Cas9的遗传工具,可以生成这些蛋白质如何在哺乳动物细胞中相互作用的图。”

绘制传染病路径

Krogan于2006年以桑德勒教职研究员的身份加入加州大学旧金山分校,旨在利用他的新技术绘制HIV感染如何改变蛋白质在免疫细胞中的相互作用的方式,这项工作是在NIH资助的HIV辅助和调控复合体的背景下进行的(HARC)中心,由Krogan领导。

第一个细胞映射协会就是根据这项工作而发展起来的,与当时的UCSF微生物学和免疫学教授Jeffery Cox博士合作,他认识到蛋白质-蛋白质相互作用图谱对于研究结核病的价值非常重要。细菌能够进入宿主细胞而不会被宿主的免疫系统破坏。

通过分离几十种与人类蛋白质特异性相互作用的TB细菌蛋白质,Cox和Krogan发现TB破坏了人类细胞中被称为线粒体的细胞动力植物,从而使Cox的研究小组能够思考关于TB如何运作的全新假设。

“我们在结核病和宿主细胞系统方面拥有特殊的专业知识,而内文则拥有这些出色的技术来理解它们之间的相互作用,”现任加州大学伯克利分校分子和细胞生物学教授的考克斯说。 “这是两个不同世界之间非常自然的合作。”

现在,Cox,Krogan和UCSF和UC Berkeley的研究人员财团—包括基因编辑先驱Jennifer Doudna博士,UC Berkeley的生物化学,生物物理学和结构生物学教授以及UCSF的细胞和分子药理学兼任教授—在宿主病原体图计划(HPMI)的保护下,将该方法扩展到其他多种传染病中,绘制了人类宿主细胞的蛋白质与HIV,登革热,寨卡病毒和流感等病毒之间的相互作用图谱; 细菌,例如结核和衣原体; 和许多其他病原体。

绘制导致癌症的遗传失败图表

癌症显然是细胞作图的下一个目标,其特征是控制细胞生长和死亡的遗传途径的系统失效。 癌症的突变也会随时间而变化,通常会对初始疗法产生抵抗力,因此能够在第一时间找到最佳治疗方法对医生来说是一个福音。

为了启动“癌细胞图谱计划”(CCMI),Krogan和Ideker与UCSF耳鼻咽喉头颈外科教授,医学博士Jennifer Grandis医师合作,他曾与Ideker合作研究识别不同反应患者的遗传差异。癌症药物。

格兰迪斯说:“这些相互作用图使我们能够发现肿瘤突变基因中关键的蛋白质相互作用。” “我相信定义蛋白质相互作用组将使我们能够确定新的治疗靶标。”

该小组目前正在回顾性研究头颈癌和乳腺癌患者,以使成功的治疗方法与患者肿瘤中出现的突变相匹配,并且已经成功地揭示了以前使研究人员陷入困境的病例:某些未经任何已知治疗的癌变实际上位于较大的生化途径上,可能受现有药物影响。

“不同的肿瘤在遗传学上有非常大的不同,但是如果将它们叠加在遗传途径之上,将会有更多的共性。 这意味着我们的模型可以更好地预测癌细胞的作用和反应。” Krogan说。 “我们正在确定全新的癌症蛋白质和基因,从而确定了全新的治疗靶标。”

Grandis计划在2018年开始招募一项临床试验,该试验将使用这些网络来评估新的靶向疗法如何改变肿瘤细胞内相互作用蛋白的网络,以期更好地了解是什么导致患者的癌症对肿瘤产生反应或产生耐药性治疗。”

CCMI的创新方法赢得了广泛的支持,获得了美国国家癌症研究所的认可,成为五个国家癌症系统生物学研究中心之一,并获得了Roddenberry基金会的著名创新奖。

打开精神疾病的黑匣子

最近,Krogan与UCSF神经退行性疾病研究所助理教授Jeremy Willsey博士以及UCSF精神病学教授兼主席Matthew State博士共同创立了“精神病细胞图谱计划”(PCMI) 。

PCMI在映射精神疾病中的基因途径时立即面临一些挑战。 它们可以发展很多年甚至几十年; 它们牵涉到人类大脑,而人类大脑可以说是宇宙中最复杂的物体。

威尔西说:“精神疾病的挑战之一是,对于潜在的病理机制到底是什么,人们几乎没有共识,这使有效治疗方法的诊断和开发变得更加复杂。” “蛋白质和遗传相互作用图谱可以打开那个黑匣子,以发现遗传风险因素实际上如何导致精神病,从而潜在地揭示治疗靶标。”

都是UCSF威尔神经科学研究所成员的Willsey和State,已经通过寻找受影响儿童而非亲戚亲属中出现的极为罕见的突变,在揭示包括自闭症和Tourette障碍在内的精神疾病的遗传基础方面取得了迅速进展。 这些突变的基因充当了探索其他相关细胞系统和途径可能在疾病中起作用的起点。

威尔西说:“有了这些基因和蛋白质如何适合更大的细胞网络的精确图谱,我们可以预测治疗应靶向的途径,然后在模型系统中以靶向方式测试这些预测。”

像其他计划一样,PCMI研究人员也可以从其他三个实验室的计划研究中受益。

威尔西说:“看到疾病之间的重叠将有助于理解为什么给定的突变可能导致一种情况下的精神分裂症或另一种情况下的自闭症,” “我们已经看到许多自闭症基因是癌症基因。 我们不知道这意味着什么,但是我们绘制的基因越多,我们就越能理解重叠。”

对于爱德克来说,重叠是计划的重点。 他的实验室制作了计算机模型来预测细胞如何应对破坏-从致癌突变到病毒攻击。 为了使这些模型能够理解数据,它们需要关于不同细胞成分如何相互关联的更复杂的上下文数据。

从基因到蛋白质复合物再到跨细胞的信号网络,爱德克提供给模型的数据层帮助他们预测细胞将如何越来越准确地反应。 他说:“我们希望捕获在这些计划中发现的所有蜂窝互动以及那里的所有其他信息。” “我们将在每个级别上对整个单元进行建模。”

最近,这三个细胞作图计划举办了第一届年度细胞作图专题讨论会,来自这三个计划的科学家和数百名嘉宾参加了此次研讨会,嘉宾溢满了Gladstone研究所的演讲厅,并溢出到卫星室。 克罗根对此反应欣喜若狂。

他说:“最终,整个项目最终是建立联系,不仅是在基因和蛋白质之间,而且还在人与人之间。” “我们正在学习,我们比我们以前想象的更加紧密。”