面对镰状细胞性贫血的挑战

iNKT细胞在ICK发性炎症危机中的作用图片由Joshua Field博士提供。 镰状红细胞聚集在白细胞,血小板和血纤蛋白中,粘附在内皮细胞上并阻塞毛细管,如右图所示。 该阻滞在下游(中间和左侧)引起局部缺血和细胞死亡。 受伤的细胞(包括抗原呈递细胞)释放与iNKT细胞不变受体结合的脂肪片段。 这些反过来又释放出炎性蛋白(细胞因子),这些蛋白与许多炎性细胞结合,从而引起严重的局部炎症。

内森教授目前的研究重点是破坏器官的炎症,这种炎症是在多次短期缺血事件后产生的,这是SCD危机的主要因素。 这种炎症反应是释放阻断剂后有毒代谢产物涌入局部缺血区域并导致不变的自然杀伤性T细胞(iNKT)活化的产物。 这些稀有细胞表达一种单一受体,该受体对受损细胞膜上的脂肪片段起反应,并使其表达大量的广泛炎症信号。 这些引起了炎性细胞的泛滥,患者在阻塞区域(SCD危机)中经历了“起火”。 反复发作最终会损坏器官,无法修复。

确定潜在的新疗法
生物学家先前鉴定了免疫细胞上的一种受体,当该受体被源自泄漏的癌细胞的腺苷激活时,该受体会抑制抗癌细胞的免疫反应。 内森(Nathan)教授在2009年的达纳·法伯(Dana-Farber)研讨会上意识到了这一发现的重要性。他讲了这个故事:“该研讨会的重点是可能使用腺苷受体阻滞剂来防止腺苷抑制T细胞并鼓励抗癌免疫反应。 。 这使我想知道如何使用腺苷类似物来减少镰状细胞贫血的炎症成分。”

这让我想知道使用
镰状细胞贫血中的此类类似物。

他与拉荷亚过敏和免疫学研究所的Joel Linden博士取得了联系,他很高兴分享他用腺苷类似物治疗SCD小鼠模型的非常成功的经验。 他们与威斯康星州医学院的约书亚·菲尔德(Joshua Field)和达纳·法伯(Dana-Faber)的唐娜·纽堡(Donna Newburg)一起,进行了瑞加狄森的临床试验,瑞加狄森是批准用于患者的唯一足够特异性的腺苷药物。 早期结果令人鼓舞,但较大的2期多机构对照和双盲试验尚无定论。 内森教授说:“对于为什么我们没有看到在SCD危机期间注入低剂量的regadenoson导致iNKT细胞激活或临床益处没有减少的说法,有几种可能的解释。 其中一个原因是我们试验中使用的regadenoson剂量可能太低而无法显着降低iNKT细胞的活化。危机和病人在医院就诊,或者很可能的事实是,预防此类危机比一旦确定就更容易实现。

不是最后的话
内森教授在为SCD提出的问题寻找解决方案时并没有犹豫。 他着重介绍了针对iNTK细胞的抗体靶向性(目前处于1期安全性试验中)以及增加胎儿血液生成的成功疗法,例如抑制BCL11A蛋白的作用,而BCL11A蛋白是正常胎儿发育的开关,可能是探索之道。 “面对非洲和印度的镰刀形细胞病及其复杂的恶性疟原虫疟疾猖ife的经济和社会障碍,所有这些试验都显得有些无用。”他说,“如果我们要在非洲的这些地区有所作为,在世界范围内,我们必须提供多种廉价的疾病预防方法。”

其中一些是没有争议的,例如有效治疗疟疾,这是SCD中的主要复杂因素。 其他措施包括产前筛查以鉴定纯合子并鼓励终止妊娠,他将其描述为“极具争议性,但至关重要”。

在过去数十年的职业生涯中,他担任过重要的职务并获得了无数奖项,可以肯定的是,他将继续推动SCD治疗和研究的事业,希望能够找到有效的解决方案来解决这些具有挑战性的问题。

达纳-法伯癌症研究所
达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)于1947年在波士顿成立,以其在成人和儿童癌症治疗和研究方面的领导地位而享誉世界。 Dana-Farber是哈佛医学院的主要教学会员和指定的综合癌症中心,是癌症护理和研究的先驱。 总部位于波士顿的研究所在全球开发和传播创新的患者疗法和科学发现。

自1948年以来,吉米基金会(Jimmy Fund)通过数千项社区努力筹集了数百万美元,以推进达纳·法伯(Dana-Farber)的救生任务。 Dana-Farber照顾患有癌症,血液疾病和相关疾病的成年人和儿童。 他们享誉全球的专家为每位患者提供全面和个性化的护理,并为其家人提供支持。 他们的专业治疗中心由专家团队组成,这些专家团队紧密合作,为患者提供最新的疗法和策略,包括获得创新性临床试验的机会。 2016年,有4,826名员工通过321,900名患者预约提供了157,533次输液治疗。 Dana-Farber是唯一一家在《美国新闻》和《世界报道》上在成人和儿科癌症护理方面名列全国前四名的医院。

自1948年以来,吉米基金会(Jimmy Fund)通过数千项社区努力筹集了数百万美元
Dana-Farber的救生任务。

达纳·法伯(Dana-Farber)仍然忠实于其创始人西德尼·法伯(Sidney Farber)的医学观点,他对癌症中心的愿景也是如此,该中心致力于癌症研究的发现以及提供专家,富有同情心的护理。 通过对研究的战略投资,他们支持科学领导者和年轻的研究人员,开发新疗法,并确保合作与创新的精神。 在与癌症的复杂斗争中,Dana-Farber研究人员正在各个方面推进这一领域。 他们正在探索引起肿瘤的分子变化,测试新药疗法,解决癌症幸存者的需求,并改善护理水平。 2016年,有500名教职员工在美国国立卫生研究院赞助的研究中进行了921次临床试验。 达纳·法伯(Dana-Farber)是哈佛医学院艾滋病研究中心的创始成员。

点击此处阅读全文。