用微心脏测试癌症疗法的心脏毒性作用

癌症治疗后的心血管功能异常会极大影响癌症幸存者的生活质量。 来自InvivoSciences Inc.的Tetsuro Wakatsuki博士及其同事旨在通过使用诸如3D工程微心脏组织等先锋技术探索新型抗癌药物的心脏毒性作用,来开发针对该问题的治疗解决方案。

在美国,每30秒就会有一个人被诊断出患有癌症。 但是,尽管这一令人沮丧的统计数字,仍使该病幸存的人数比以往任何时候都多。 如今,每三名患者中就有两名有望在诊断后存活至少5年,仅在美国,这大约相当于1450万癌症幸存者。 例如,在1980年代,从乳腺癌中幸存下来的机会是50:50,但是现在将近80%的患者得以幸存。 这是由于广泛的研究改善了早期发现,治疗和药物开发。

但是,生存时间是可变的,并且取决于几个因素,包括肿瘤的严重程度,患者的总体健康状况以及与治疗相关的慢性疾病的影响:治疗导致的慢性疾病,例如影响心肌的心肌病。

癌症治疗相关的心脏功能障碍
不幸的是,密集的癌症治疗可能会对心血管造成不利影响。 例如,化学疗法极大地削弱了心肌,辐射会导致心脏毒性,例如心脏发炎,动脉粥样硬化和心律失常。 酪氨酸激酶抑制剂(可抑制癌细胞生长)等抗癌药物也可诱导心肌细胞凋亡,高血压和充血性心力衰竭。 血管生成抑制剂(抑制血管形成,从而分离癌细胞并抑制其扩散)也会引起高血压,增加血液凝块和心力衰竭的风险。

实际上,癌症治疗相关的心脏毒性是癌症患者治疗相关死亡率的第三个主要原因。 显然,这严重影响了身心健康,毕竟,癌症幸存者发现自己患有另一种使人衰弱的疾病,必定是灾难性的。

心脏肿瘤科
对癌症/心脏毒性合并症的日益关注导致了一种新的临床学科-心血管肿瘤学的发展。 该新兴领域的目的是研究引起癌症治疗的患者引起心血管疾病的生理机制,以改善对这些心脏缺陷的检测和预防并开发有效的治疗方法。 在消除癌症和保护心血管之间取得平衡也很重要。

在96孔板中重建的3D人类心脏组织NuHeart™接受了Palpator™设备的机械测试切口:组织本身的特写

但是,心脏病专家面临许多挑战,这主要是由于该领域的新颖性。 例如,医院缺乏资金来发展心脏肿瘤科; 缺乏教育和培训的机会; 对心脏肿瘤学的了解有限; 关于癌症,治疗方法和心脏之间关系的研究不足。 最重要的是,没有简单的诊断工具可以监视由癌症治疗引起的心血管损害的严重程度。

生命科学
InvivoSciences(IVS)成立于2001年,旨在解决这些问题。 Wakatsuki博士及其同事的开创性研究使用创新的心脏安全性评估方法探索了解决心血管问题的潜在方法。 IVS的团队使用其屡获殊荣的技术(称为NuHeart™的实验室制造的人体微心脏组织)来测试潜在的新型抗癌药物对心脏安全性的影响。 根据美国食品和药物管理局(FDA)的规定,对心脏健康影响最小的有效药物应作为新诊断癌症患者的一线治疗选择。

诱导多能干细胞(iPSC)是IVS提供的所有技术服务的基础。 可以将血液甚至尿液中患者特定的成年细胞重新编程为多能状态。 这意味着该细胞有可能在体内分化为许多不同的细胞类型,包括心脏中的心肌细胞。

通过识别可能危及心脏安全的新型抗癌药物,InvivoSciences的研究小组将科学技术向前迈了一大步,以尽早发现心血管功能障碍。

与位于美国阿肯色州杰斐逊市的FDA国家毒理学研究中心(NCTR)合作,进行了经济高效的快速测定:这涉及使用培养在人体内的人iSPC心肌细胞对属于激酶抑制剂一类的所有31种抗癌药物进行心脏毒性分析。微孔板。 初步数据强调,可以在体外观察到激酶抑制剂产生的不同水平和类型的心脏毒性,并与一些临床观察结果良好相关,这表明对3D工程微心脏组织进行的深入研究应进一步证实这些观察结果。

3D工程心脏组织开发
然后,IVS的研究团队进一步开展了这项研究,以培育工程化的微心脏组织。 令人惊讶的是,这些微心脏(见上图)可以跳动数周甚至数月。 与培养在板上的未成熟心肌细胞相比,人类的微观心脏组织是一种更具预测性的临床前工具。 细胞在3D组织环境中成熟,并模仿健康或患病心脏组织的功能,从而使研究人员能够探索支撑这两种状态的生理和病理机制。 由于患者来源的器官和组织可以在微孔中重构,因此最终,3D显微组织技术将弥合基于细胞的测定与临床研究之间的鸿沟。 此外,这项新技术还促进了个性化医学的发展:从血液样本中获得的患者特异性细胞可用于产生心脏细胞,然后再用于培养微型心脏NuHeart™。 因此,可以探索患者对新药候选者的独特反应。

心脏肿瘤医师面临许多挑战。 医院资金短缺; 缺乏培训机会; 意识有限; 关于癌症,治疗方法和心脏之间关系的研究不足。

IVS小组的主要工作是研究新型抗癌化合物对一系列心血管特异性生理机制的剂量依赖性作用。 其中包括氧化应激,线粒体功能障碍,兴奋收缩耦合,收缩持续时间,离子通道干扰(心律调节剂)和收缩结构破坏。 没有或只有很少心脏安全风险的药物在测试过程中向前发展,并且朝着商业化迈进了一步。 或者,对确实威胁心脏健康的化合物进行进一步分析,有时可以对其进行修饰以改善其心脏毒性。 此外,该工具还被用于识别智能诊断工具,以便心脏病专家监测受抗癌药物影响的患者心脏状况。

临床进展
总体而言,心脏病学领域提高了人们对癌症治疗的心血管风险的认识。 最近,美国临床肿瘤学会(ASCO)已提出了一套指南,供临床医生遵循,以通过确定易患心血管损伤的患者的危险因素来降低癌症患者在治疗期间/之后发生心血管肌病的风险。 其中包括肥胖症,吸烟,糖尿病,高血压和心脏治疗领域的大剂量放射疗法。 ASCO还强调了在临床护理的每个阶段定期进行超声心动图/心脏MRI监测心血管活动的重要性。

有趣的是,在出现症状之前,诸如肌钙蛋白之类的生物标志物也可用于识别心血管功能障碍的早期阶段。 肌钙蛋白由三种调节蛋白组成,对心肌收缩至关重要。 心肌细胞损伤后,肌钙蛋白被释放,因此被认为是心脏毒性的高效指标。

尽早发现心血管功能障碍最终意味着及早治疗。 研究表明,可以使用普通的心脏药物来治疗某些由抗癌药引发的心脏病。 但是,总体目标是首先预防心血管损伤。 Wakatsuki博士和IVS团队通过识别可能危害心脏安全性的新型抗癌药物,正在朝着实现这一目标迈出进一步的科学步伐。