麻醉药对免疫功能的影响

波士顿儿童医院的Koichi Yuki博士及其团队研究了麻醉对免疫系统的影响。 他们的研究表明,这些药物除了诱导麻醉外,还可以影响免疫功能。 不仅如此,麻醉剂的使用甚至可能使手术过程中的某些疾病(如败血症)恶化。

手术通常是在麻醉下进行的,这是人为引起的对疼痛的不敏感性。 有不同类型的麻醉,例如区域麻醉和全身麻醉。 当患者保持意识和意识时,局部麻醉会阻止特定区域内疼痛刺激的神经冲动。 另一方面,全身麻醉会导致患者全身失去知觉和疼痛感。

手术中麻醉可以使用多种药物来诱发这种全身麻醉,称为全身麻醉,大部分药物以静脉内或吸入方式给予患者。 吸入性药物被称为吸入性(挥发性)麻醉剂,是外科手术中常用的药物选择。 但是,除了诱导麻醉外,这些药物对人体的作用通常知之甚少。 有趣的是,现在的研究显示了麻醉药与人体免疫细胞中受体/其他蛋白质之间相互作用的证据。

麻醉剂和免疫系统免疫系统是由细胞,器官和组织组成的高度复杂的网络,可以保护人体免受细菌,病毒或真菌等外来入侵者的侵害。 Yuki博士的早期研究表明,异氟烷和七氟醚(常用的挥发性麻醉剂)可以直接结合并损害免疫细胞上存在的受体(粘附分子)的功能,这种受体称为白细胞功能相关抗原1(LFA-1)。 异氟烷还损害另一种粘附分子受体巨噬细胞1抗原(Mac-1)。

图1.异氟烷暴露对实验性多菌性腹部脓毒症死亡率的影响。 A–C,无异氟烷暴露(n¼25),异氟烷暴露2h(短时间暴露,n¼14)和6h(长时间暴露,n¼20),LFA-1 KO小鼠(未接受异氟醚暴露)的CLP诱导的CLP引起的多菌性腹部败血症的结果(n°24),显示了具有异氟烷暴露6h(n¼16)的LFA-1 KO小鼠,没有异氟烷暴露(n¼24)的Mac-1 KO小鼠和具有异氟烷暴露6h(n¼15)的Mac-1 KO小鼠。 D,丙泊酚暴露(n≥20)或无丙泊酚暴露(n≥20)持续6h的WT小鼠CLP后小鼠的结局。 *和**分别代表P <.05和.01,相对于没有异氟烷(或丙泊酚)的WT。 CLP,盲肠结扎

LFA-1是存在于所有白细胞上的一种表面蛋白。 这些是介导各种免疫应答(包括白细胞迁移和免疫突触形成)的关键细胞。 Mac-1存在于白细胞的一个亚类上,主要是先天免疫细胞。 它介导它们的募集并参与微生物和细胞碎片的清除(通过称为吞噬作用的过程)。

Yuki博士和他的团队使用两个例子研究了这些挥发性麻醉剂对免疫系统的影响:免疫细胞破坏肿瘤细胞,以及败血症,败血症是由免疫反应失调引起的,导致感染后发生全身性炎症反应的疾病。

麻醉药会使败血症恶化除了全身性炎症反应,败血症还经常导致威胁生命的器官功能障碍。 严重的败血症和败血性休克仍然是医疗保健的负担,并具有很高的发病率和死亡率。 它的死亡率为20%至30%,仅在美国,每年就发生约75万例败血症。 不过,更令人担忧的是,这些数字在全球范围内正在增加。 败血症被认为是对时间敏感的疾病,诊断后需要紧急或紧急治疗。 感染源的评估是主要的治疗方式之一。 通常在全身麻醉下使用挥发性麻醉剂来去除受感染的液体或组织。

麻醉剂通常施用于患者,而不管手术过程中要治疗的疾病类型如何。 然而,正如Yuki博士的研究证明的那样,某些麻醉药可能不适合麻醉某些患者。

在最近的研究中,Yuki博士的实验室成员之一Koutsogiannaki博士(哈佛医学院麻醉学讲师)证明了挥发性麻醉剂异氟烷对败血症的结局有负面影响。 LFA-1是一种在体外受异氟烷影响的受体,对于募集嗜中性粒细胞(白细胞的一个亚类)(发炎组织的第一道先天免疫细胞)具有重要意义。

图2.在不同浓度的不同麻醉剂下测试了NK92-MI细胞对K562细胞的细胞毒性。 另外,测试了LFA-1变构拮抗剂BIRT377的作用。 将细胞共孵育4小时。 数据显示为麻醉实验10次重复和BIRT377实验4次重复的平均值±SD。 使用Tukey post hoc分析使用单向方差分析进行统计分析。 *表示p <0.05与模拟

促炎分子激活存在于血液中的中性粒细胞上的LFA-1。 然后,活化的LFA-1与细胞间粘附分子(ICAM)结合,该分子存在于血管内部的细胞表面(内皮细胞)。 随后,中性粒细胞可以进入感染的主要部位。

Yuki博士和他的团队证明,在异氟烷给药6小时后,小鼠模型中化脓性组织中募集的嗜中性白细胞明显减少,这与LFA-1受该药物的阻碍一致。 但是,静脉使用麻醉药异丙酚并不影响嗜中性白细胞募集至感染的主要部位。 同样,Mac-1也受到异氟烷的阻碍,发现吞噬作用效率低下,各种组织中的细菌载量更高。 研究人员还观察到暴露于异氟烷而不是丙泊酚的败血症小鼠死亡率增加。 有趣的是,短暂的异氟烷暴露并没有使败血症恶化。 Yuki博士的研究小组推测,这是因为细菌呈指数增长,并且异氟烷6小时的暴露时间足够长,足以减弱中性粒细胞功能并允许大量细菌负载。 因此,这表明暴露于该麻醉剂的时间也可能起重要作用。

麻醉药可防止肿瘤细胞死亡 Yuki博士和他的团队发现,不同的麻醉药会对另一组重要的免疫细胞,即自然杀伤细胞(NK细胞)产生不同的影响。 这些细胞通过直接杀死肿瘤细胞而无需预先引发的能力,在预防肿瘤发展中发挥着重要的作用。 此功能不同于其他免疫细胞,后者必须产生高度特异性的表面受体才能识别并杀死靶细胞。

Yuki博士及其团队在波士顿儿童医院工作。 Yuki博士(左)和他的团队(从左到右)Wang Wei,Matt Chamberlain,Sophia Koutsogiannaki,Hui Zha,Kazumasa Tawaza和Erika Matsunami

活化的NK细胞将有毒物质从细胞囊泡释放到其靶细胞中,这不仅会诱导细胞死亡,还会产生刺激更专门的免疫反应的信号。 有趣的是,LFA-1是NK细胞上至关重要的激活受体之一,并且还参与与靶肿瘤细胞的结合。 因此,鉴于LFA-1受挥发性麻醉剂异氟烷和七氟醚的影响,Yuki博士及其团队研究了这些麻醉剂对NK细胞功能的影响。 通过将共同培养的肿瘤和NK细胞暴露于异氟烷和七氟醚中,Yuki博士及其团队发现,从理论上讲,NK细胞诱导的肿瘤细胞毒性降低了。 更具体地说,NK细胞与其靶标的结合和NK细胞内细胞毒性囊泡的定位受到不利影响。

改善患者护理无论患者在外科手术期间要治疗的疾病类型如何,通常都将麻醉药给予患者。 然而,正如Yuki博士的研究证明的那样,麻醉药会影响免疫功能,某些药物可能不适合麻醉某些疾病状态的患者。 他的发现也为基于患者的研究提供了动力,这对于最终确定最佳患者护理结论必不可少。